Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
28
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ТРИПІЛКА СВІТЛАНА АНАТОЛІЇВНА
УДК: 616.12-005.4-036-092:616-002.77
ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ПЕРЕБІГУ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБІ СЕРЦЯ У ХВОРИХ НА РЕВМАТИЗМ
14.01.11 –Кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
ХАРКІВ - 2003
Дисертациєю є рукопис
Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків.
Науковий керівник доктор медичних наук, професор
Волков Володимир Іванович,
Інститут терапії АМН України, м. Харків,
завідувач відділу атеросклерозу та його
ускладнень
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Латогуз Іван Кіндратович,
Харківський державний медичний університет,
МОЗ України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини і лікувальної фізичної культури;
доктор медичних наук, професор
Ніконов Вадим Володимирович,
Харківська медична академія післядипломної освіти, МОЗ України, завідувач кафедри швидкої та невідкладної допомоги.
Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска
АМН України, м. Київ, відділ атеросклерозу
та ішемічної хвороби серця.
Захист відбудеться “23” жовтня 2003 року о 13.30 годині на засіданні
спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківскому державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).
Автореферат розісланий “22” вересня 2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої ради,
к.мед.н., доцент, Овчаренко Л.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Питання взаємозв’язку між ревматизмом й атеросклерозом існує вже не одне десятиріччя і дотепер не має однозначного рішення. В останні роки широко обговорюється роль запалення в розвитку і прогресуванні атеросклеротичного ураження судин.(Насонов Е.Л., 2002; Ross R., 1999; Cusack M. et al., 2001; Munro J.M. et al., 1988). Тому сьогодні вважається особливо актуальним вивчення зв'язку між імунопатологічними порушеннями, що складають основу патогенезу ревматичних хвороб, і розвитком атеросклерозу коронарних судин. Поширення вторинної профілактики ревматизму, а також застосування сучасних засобів медикаментозної та хірургічної корекції ревматичних вад серця збільшило тривалість життя даної категорії хворих (Беневоленская Л.И., 1988). У зв'язку з чим, зросло його сполучання з ішемічною хворобою серця (ІХС), і це зумовлює необхідність вивчення впливу ревматичного процесу на перебіг ІХС.
За даними літератури (Situnayake R.D., Kitas G., 1997; Seriolo B. et al., 1996; Farhey Y., 1997; Насонов Е.Л., 1998), існує кілька гіпотез, що пояснюють механізм розвитку атеросклерозу коронарних судин у хворих з ревмопатологією. Відповідно до однієї з них ранні прояви атеросклеротичних змін пов'язують з порушеннями у ліпідно-білковому спектрі сироватки крові (Bowden D., 1987). При захворюваннях сполучної тканини (таких, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит) зустрічаються два основних типи дисліпопротеїнемії, причому, обидва є атерогенними. Один з них асоціюється з запальною активністю хвороби (McGregor A. et al., 1992) і розвивається вже в дебюті захворювання в осіб молодого і навіть дитячого віку (Ilowit N.T. et al., 1988) до призначення глюкокортикоїдів (ГК). Він проявляється зниженням концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), збільшенням рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) і тригліцеридів (ТГ). Інший, що характеризується збільшенням рівня загального холестерину (ЗХС) і ТГ, пов'язаний з тривалим лікуванням глюкокортикоїдами, часто сполучається з іншими факторами ризику ІХС, такими як надлишкова маса і підвищення артеріального тиску (Aoki K., Kawai S, 1993).
Ще один можливий механізм передчасного розвитку ІХС при ревматичних хворобах пов'язаний із синтезом антифосфоліпідних антитіл (Vaarala O., 1996). Антифосфоліпідні антитіла (АФЛ) –гетерогенна популяція антитіл, що реагує з широким спектром фосфоліпідів і фосфоліпідзв’язуючих білків. АФЛ мають здатність перехресно реагувати з компонентами судинного ендотелію, пригнічувати синтез простацикліну, стимулювати синтез фактора Віллебранда і прокоагулянтну активність, інгібувати гепаринзалежну активацію антитромбіну ІІІ, підсилювати фактор активації тромбоцитів ендотеліальних клітин (Blann A.D., 1993).
Однак жодна з запропонованих гіпотез не може цілком пояснити причини раннього розвитку ІХС у хворих ревматичними хворобами і запропонувати заходи її попередження та лікування.
Дотепер залишаються недостатньо вивченими механізми виникнення ІХС у хворих на ревматизм, роль ліпідно-білкових порушень в атерогенезі та їхній зв'язок з активністю ревматичного запалення. Відсутність критеріїв прогнозу розвитку і прогресування ІХС у конкретного хворого та диференційованих підходів до профілактики і лікування ІХС вимагають поглиблених досліджень у цьому напрямку.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на базі Інституту терапії АМН України в рамках науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу і його ускладнень “Вивчення ролі ендотелійзалежних, імунозапальних факторів атеротромбозу у формуванні клінічних форм ІХС та терапевтичне значення їх корекції”, державний реєстраційний номер 0101U000140.
Автор є співвиконавцем науково-дослідної роботи. Роль автора –підбір і обстеження тематичних хворих, пошук літературних джерел, аналіз і математична обробка отриманих результатів.
Мета і задачі дослідження. Мета роботи –розробити принципи діагностики, профілактики і лікування ІХС у хворих на ревматизм на основі вивчення її клінічних і патогенетичних особливостей у даної категорії хворих.
Для досягнення поставленої мети були поставлені наступні задачі:
1. Визначити клінічні й біохімічні фактори ризику ІХС у хворих на ревматизм.
. Вивчити взаємозв'язок між факторами ризику ІХС і активністю запального процесу.
. За допомогою математичного аналізу обґрунтувати критерії прогнозу ризику розвитку ІХС у хворих на ревматизм.
. Розробити алгоритм для індивідуальної профілактики і терапії ІХС, сполученої з ревматизмом.
Об'єкт дослідження. Хворі на ревматизм, хворі на ІХС, а також хворі на ревматизм у поєднанні з ІХС.
Предмет дослідження. Механізм виникнення ІХС у хворих на ревматизм.
Методи дослідження. Для рішення поставлених задач було використано клінічний метод оцінки об'єктивного стану хворого, біохімічні дослідження –показники ліпідного спектра, дослідження продуктів перекисного окислення ліпідів, визначення ліпопротеїду (а), рівня антифосфоліпідних антитіл, інструментальні методи –аналіз даних електрокардіограми, ехокардіограми і рентгенологічного обстеження грудної клітки, математичні та статичні методи для оцінки вірогідності отриманих результатів, системний аналіз.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі отриманих результатів установлений зв'язок між характером поразки мітрального клапана у хворих на ревматизм і розвитком ІХС, визначена роль ревматичного запалення у формуванні ІХС.
Показана патогенетична значущість гіперпродукції АФЛ і ЛП (а) в розвитку атеросклерозу коронарних судин у хворих на ревматизм.
Виявлено зв'язок між гіперактивацією перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) з ослабленням антиоксидантного захисту і виникненням ІХС у хворих на ревматизм. Розглянуто особливості оксидантно-антиоксидантних механізмів ПОЛ у хворих на ревматизм у залежності від фази активності і наявності ІХС.
Визначено прогностичну значущість клінічних і біохімічних параметрів з метою прогнозу розвитку ІХС у хворих на активний і неактивний ревматизм, визначені межові значення біохімічних параметрів, що дають можливість оцінити патогенетичне чи компенсаторне відхилення показника від контролю.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено алгоритми прогнозу розвитку ІХС у хворих на ревматизм в залежності від ступеня його активності. Запропонований на основі прогностичного підходу метод дозволяє оцінити характер відхилення біохімічних параметрів (патогенетичний чи компенсаторний) та виділити в конкретного хворого властиві тільки йому патогенетичні механізми розвитку та перебігу ІХС. На підставі цих даних визначаються найбільш ефективні профілактичні або терапевтичні заходи, що дозволить підвищити якість лікувально-профілактичної допомоги хворим на ревматизм.
Отримані результати використовуються в роботі профільних відділень обласної клінічної лікарні м. Харкова, клініці Інституту терапії АМН України, Печеніжської, Краснокутської та Валківської центральних районних лікарень.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана під час навчання в заочній аспірантурі в Інституті терапії АМН України. Автор особисто провела патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури, організувала клініко-лабораторне обстеження тематичних хворих, виконала аналіз, узагальнення результатів дослідження і їхню математичну обробку, сформулювала всі положення, висновки роботи і практичні рекомендації. Автором самостійно підготувлені наукові дані до публікацій, написані й остаточно оформлені всі розділи дисертаційної роботи. З 5 друкованих праць 4 написані у співавторстві (дисертант забезпечував підбір і обстеження хворих, проводив математичну обробку отриманих даних, брав участь в обгрунтуванні положень і висновків, оформлював роботу).
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися й обговорювалися на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1999―2002), III Національному конгресі ревматологів (2001), Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (Харків, 2001 р.), об'єднаному пленумі Правління Українського наукового товариства кардіологів і Асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (2001). Дисертаційна робота була апробована на засіданні Вченої ради Інституту терапії АМН України.
Публікації. По темі дисертації опубліковано 5 праць, з них 3 статті (1 –одноосібна) у спеціалізованих наукових виданнях, рекомендованих ВАК України.
Обсяг і структура дисертації.
Дисертація викладена на 186 сторінках друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів досліджень, результатів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Список використаних джерел містить 184 джерела, з них 65 джерел російською та українською мовою, та 119 джерел закордонних авторів, що складає 16 сторінок.
Дисертація ілюстрована 31 таблицею, 38 малюнками ( 17 повних сторінок).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Проведено клініко-лабораторно-інструментальне дослідження 120 пацієнтів, що знаходилися на обстеженні і лікуванні в обласній клінічній лікарні м. Харкова і клініці Інституту терапії АМН України. Серед них хворих на ревматизм було 73, з них у 39 чоловік ревматизм сполучався з ІХС. Діагноз ревматизму встановлювався на підставі діагностичних критеріїв Кисіл–Джонсона в модифікації ВОЗ (1988). Вік хворих на ревматизм коливався від 19 до 65 років. У групу хворих на ревматизм включалися тільки хворі з ізольованими мітральними вадами, тривалим ревматичним анамнезом без вираженої недостатності кровообігу. Розподіл хворих по ступені активності ревматизму проводився відповідно до критеріїв Кисіл–Джонсона в модифікації А.І. Нестерова (1975). Хворі з активною фазою ревматизму склали 39, з неактивною фазою –чоловіка. Клінічними формами ІХС були стабільна і нестабільна стенокардія, постінфарктний кардіосклероз. Діагноз установлювався на підставі скарг хворого, анамнезу захворювання, даних об'єктивного дослідження, лабораторних і інструментальних методів дослідження. Функціональний клас стабільної стенокардії визначали відповідно до класифікації Канадської асоціації кардіологів.
Групу порівняння склали 26 хворих з верифікованим діагнозом ІХС без ревматизму (хворі з перенесеним в анамнезі інфарктом міокарда або стенокардії напруги III–IV ФК). У контрольну групу були включені 21 практично здорова особа.
Усім хворим зроблено комплексне обстеження з аналізом скарг, даних анамнезу, об'єктивних і додаткових методів дослідження.
Обов'язковими методами були загальноклінічне дослідження крові і сечі, біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок), дослідження цукру крові, гострофазових показників. Клініко-інструментальне обстеження включало електрокардіографію, рентгенологічне дослідження органів грудної клітки, ехокардіографичне обстеження.
Спеціальними для даної роботи методами дослідження є визначення антитіл до фосфоліпідів за допомогою імуноферментного аналізу, вміст ліпопротеїду (а) (ЛП (а)) імунотурбідиметричним методом, продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) –ТБК-активні продукти в сироватці крові за методом Л.І. Андрєєвої і сульфгідрильні групи (SH) –калориметричним методом. Дослідження проводили в лабораторії Інституту терапії. Загальний холестерин, тригліцериди і холестерин ліпопротеїдів високої щільності визначали ферментативним методом. Рівні холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) та ХС ЛПНЩ обчислювали за формулами W.T. Friedewald (1972). Коефіціент атерогенності (КА) розраховували за формулою А.Н. Климова (1984). Типували дисліпідемії за D.S. Fredrickson (1965).
Математична обробка, статистичні розрахунки, кореляційний аналіз проведені за допомогою програмного пакета STATISTIСA. Системний аналіз досліджуваних показників проводився за допомогою методу кореляційних структур (А.М. Зосімов, 2000).
Результати досліджень і їх обговорення. Визначення клінічних факторів ризику розвитку ІХС у хворих на ревматизм показало, що виникнення ІХС прямо корелює з віком хворого. При цьому ухворих на ревматизм, який сполучається з ІХС, вірогідно частіше (р<0,001), ніж у хворих без ІХС, зустрічалися особи старше 45 років. Має значення також і тривалість захворювання ревматизмом, а саме граничне її значення ≥ 15 років.
Істотний вплив на розвиток ІХС виявив характер поразки мітрального клапана, недостатність якого більш ніж у 4 рази частіше спостерігалася в групі хворих з ІХС (р<0,001), а комбінована його поразка (недостатність+стеноз) виявилася характерною для хворих без ІХС (р<0,001). Можливо, це зв'язано з більш вираженою гіпоксією при складній мітральній ваді та використанням в якості джерела енергії жирних кислот. Не виключено, що висока активність ліполітичних ферментів в умовах гіпоксії може служити одним з факторів, що визначається деякими дослідниками, уповільненого розвитку атеросклерозу коронарних артерій при складній мітральній ваді. Інша можлива гіпотеза, що пояснює отримані дані, може бути зв'язана з особливостями гемодинаміки, що виникають внаслідок характеру поразки мітрального клапана. У цьому плані не виключена і роль предсердного натрійуретичного фактора, що грає важливу роль у регулюванні ендотеліальної функції.
c2 / b2
=1.96
(p<0.05)
Рис. 1. Патогенетична значущість клінічних факторів ризику ІХС у хворих на ревматизм:
Х - характер поразки мітрального клапана; В - вік;
ГХ/ІМ - гіпертонічна хвороба ті/або інфаркт міокарда в анамнезі;
ІМ - інфаркт міокарда; А - активність ревматичного процесу.
Отримані дані вимагають подальших наукових досліджень з вивченням особливостей гемодинаміки та нейрогуморальних механізмів вазорегуляції у хворих на ревматизм в залежності від характеру поразки мітрального клапана.
Значуща роль у розвитку ІХС також відзначена у відношенні гіпертонічної хвороби (р<0,01), що є загальновизнаним чинником ризику ІХС.
Крім віку, виявлено вірогідні відмінності між групами за статтю (р<0,001). При цьому у хворих на ревматизм, поєднаний з ІХС, домінували особи жіночої статі, частота яких у 3 рази перевищувала їхню частоту серед хворих ІХС. Виявлені статеві розходження в групах зв'язані з тим, що захворюваність ревматизмом корелює зі статтю. За даними епідеміологічних досліджень, на ревматизм частіше хворіють жінки. Для ІХС, що виникає в популяції, навпаки, характерна перевага осіб чоловічої статі.
Таким чином, специфіка клінічних факторів ризику ІХС у хворих на ревматизм полягає в більш ранньому, ніж у популяції, старті ІХС, значущій ролі в патогенезі гіпертонічної хвороби і тривалості захворювання на ревматизм, а також в характері поразки мітрального клапана.
При вивченні біохімічних патогенетичних факторів ІХС у хворих на активний ревматизм встановлено, що в групі хворих на ревматизм без ІХС мало місце порушення ліпідного обміну у вигляді збільшення вмісту ЛП (а), р<0,001, ТГ (р<0,01) і ХС ЛПДНЩ (р<0,05). Головною особливістю порушення ліпідного обміну в цій групі хворих стало збільшення ЛП (а), ступінь якого (t=8,5; р<0,001) майже в 3 рази перевищувала збільшення вмісту ТГ (t=3,1; р<0,01) і ХС ЛПДНЩ (t=2,4;р<0,05). Гіперпродукція ЛП (а), мабуть, визначається активністю імунозапального процесу, що супроводжується гіперпродукцією гострофазових білків.
Поряд з порушенням ліпідного обміну в хворих на ревматизм без ІХС виявлено вірогідне збільшення рівня АФЛ (р<0,001), що свідчить про активізацію аутоімуних процесів і є незалежним фактором ризику атеросклерозу, а також прояву оксидативного стресу у вигляді збільшення концентрації активних форм кисню (ТБК, р<0,001) і відносного зниження активності антиоксидантного захисту (АОЗ) (SH/ТБК; р<0,001).
У хворих на ревматизм, який сполучається з ІХС, дисліпопротеїнемія проявилася збільшенням рівня ЛП (а) –р<0,001), ЗХС (р<0,05), ТГ (р<0,01), ХС ЛПДНЩ (р<0,05), ХС ЛПНЩ (р<0,05), КА (р<0,01). Більш великий формат ліпідних відхилень у хворих цієї групи вказує на більш виражені в них процеси атерогенезу, ніж у хворих без ІХС.
У хворих на ревматизм, в поєднанні з ІХС також виявлено збільшення, порівняно з такими хворими без ІХС дисбалансу процесів ПОЛ. Про це свідчить більш високий у них рівень ТБК-продуктів (р<0,05). У відношенні АФЛ відзначена лише тенденція до збільшення їхнього рівня (р>0,05).
Що стосується розходжень між величиною відхилення від контролю біохімічних показників (t) у порівнюваних групах, то найбільші відхилення відмічено у відношенні SH/ТБК (t=1,9), ЗХС (t=1,9), SH (t=1,8) і АФЛ (t=1,7). Отже, для хворих на ревматизм, сполученний з ІХС, у порівнянні з хворими на ревматизм без ІХС характерним є посилення оксидативного стресу, наростання атерогенних і аутоімунних процесів. Зазначена сукупність факторів відіграє важливу патогенетичну роль в розвитку ІХС у хворих на ревматизм.
Таблиця 1
Значення біохімічних показників у хворих на активний ревматизм в залежності від наявності в них ІХС ( М±m )
|
Показник |
контроль n=21 |
ревматизм n=16 |
ревматизм+ ІХС (n=23) |
ІХС (n=21) |
р |
|
АФЛ, ум.од |
0,91±0,03 |
,17±0,05 |
,27±0,05 |
,97±0,05 |
р-2<0,001 р-3<0,001 р-3>0,05 |
|
ЛП (а), мг/дл |
15,8±1,02 |
,4±1,79 |
,18±1,82 |
,9±1,35 |
р-2<0,001 р-3<0,001 р-3>0,05 |
|
ЗХС, ммоль/л |
5,17±0,11 |
,21±0,13 |
,53±0,13 |
,50±0,12 |
р-2>0,05 р-3<0,05 р-3>0,05 |
|
ХС ЛПВЩ, ммоль/л |
1,42±0,03 |
,36±0,015 |
,38±0,016 |
,78±0,10 |
р-2>0,05 р-3>0,05 р-3>,05 |
|
ТГ, ммоль/л |
1,41±0,05 |
,63±0,05 |
,77±0,12 |
,21±0,05 |
р-2<0,01 р-3<0,01 р-3>0,05 |
|
ХС ЛПДНЩ ммоль/л |
0,63±0,04 |
,75±0,03 |
,81±0,06 |
,57±0,025 |
р-2<0,05 р-3<0,05 р-3>0,05 |
|
ХС ЛПНЩ, ммоль/л |
2,25±0,14 |
,11±0,11 |
,34±0,12 |
,42±0,12 |
р-2>0,05 р-3<0,05 р-3>0,05 |
|
КА, ум.од |
2,71±0,13 |
2,88±0,10 |
,21±0,14 |
,79±0,15 |
р-2>0,05 р-3<0,01 р-3>0,05 |
|
ТБК, ммоль/л |
6,03±).75 |
,99±1,69 |
25,88±2,43 |
,24±3,01 |
р-2<0,001 р-3<0,001 р-3<0,05 |
|
SH, ммоль/л |
452,9±21,3 |
,2±16,3 |
,2±39,2 |
,2±40,4 |
р-2>0,05 р-3>0,05 р-3<0,05 |
|
SH/ТБК, ум.од |
71,56±3,38 |
,67±2,88 |
,42±2,72 |
,9±3,29 |
р-2<0,001 р-3<0,001 р-3>0,05 |
Примітка:
р-2 –контроль у зіставленні з ревматизмом;
р-3 –контроль у зіставленні з ревматизмом + ІХС;
р-3 –ревматизм у зіставленні з ревматизмом + ІХС;
Зіставлення значень біохімічних показників у хворих на ІХС і хворих на ревматизм, сполучений з ІХС (табл.1), показало, що якщо в групі хворих на ІХС вірогідне відхилення від контролю відзначалося по п'ятьох показниках, то в групі хворих на ревматизм таких ознак було більше –сім. Об'єктивізація цих розходжень за допомогою середньої величини значень t-критерію виявила, що середня величина відхилень ліпідного обміну у хворих на ревматизм, в поєднанні з ІХС (tˉ=3,6; p<0,001) була на 73,4 % вище, ніж у хворих на ІХС (tˉ=2,1;р<0,05). Ці дані свідчать про те, що наявність ревматизму створює метаболічні передумови для атерогенезу і може сприяти розвиткові ІХС.
Крім порушень ліпідного обміну, у хворих обох груп виявлено значуще порушення оксидантно-антиоксидантної системи у вигляді підвищення вмісту активних кисневих радикалів (ТБК) і зниження зазначеного балансу убік відносного зниження активності АОЗ (SH/ТБК). Кількісна оцінка оксидантно-антиоксидантних взаємозв’язків за допомогою t-критерію показала, що у хворих на ІХС активність оксидантних механізмів (ТБК; t=7,4) у 3,7 разів перевищує активність антиоксидантних механізмів (SH; t=2,0).
У хворих на ревматизм, сполучений з ІХС, також виявлений дисбаланс процесів ПОЛ, причому характер порушень і їхніх кількісних параметрів не відрізнявся від таких у групі хворих на ІХС. Таким чином, прояв оксидативного стресу, що приводить до нагромадження кисневих радикалів, є важливим патогенетичним фактором поза залежністю від ревматичного процесу.
Зіставлення значень біохімічних показників у хворих на ревматизм без ІХС у залежності від активності процесу виявило по більшості ознак вірогідні відмінності. При цьому у хворих на активний ревматизм виявлені більш високі, ніж у групі з неактивним ревматизмом, значення ЛП (а), р<0,001, ЗХС (р<0,001), ХС ЛПНЩ (р<0,001), КА (р<0,001), ТБК (р<0,01) і низькі рівні ХС ЛПВЩ (р<0,01), SH-груп (р<0,001) і SH/ТБК (р<0,001). Однак найбільші зміни в біохімічному статусі хворі порівнюваних груп мали у відношенні ХС ЛПНЩ (t=6,1) і ЛП (а) –t=5,8. Можливо, саме загострення ревматизму активує атерогенез, сприяючи розвиткові ІХС.
Специфіка атерогенного впливу активного ревматизму стосовно хворих ІХС проявилася лише у відношенні збільшення рівня АФЛ, ТГ і ХС ЛПДНЩ. У відношенні ЗХС, ХС ЛПНЩ, ЛП (а) і КА активність ревматизму викликає односпрямоване потенціювання атерогенезу.
Щодо порушень ПОЛ, то специфічною рисою активного ревматизму є зниження активності АОЗ (SH-груп), що свідчить про супроводження загострення ревматизму вираженим дисбалансом оксидантно-антиоксидантних механізмів. У хворих на неактивний ревматизм гіперактивність оксидантних процесів (ТБК –t=3,3) врівноважується підвищенням активності АОЗ (SH –t=3,4).
Обчислення алгебраїчної суми значень t-критеріїв усіх показників (тобто з обліком патологічних і компенсаторних відхилень параметра від контролю) з наступним визначенням середнього значення t-критерію (t) дозволило оцінити ступінь порушення ліпідного обміну в цілому в порівнюваних групах. З такої оцінки випливає, що в цілому, у хворих на неактивний ревматизм виявлена лише тенденція (t=0,69; р>0,05) до порушення біохімічної рівноваги. Активація ревматизму приводить до більш вираженого (t=3,4; p<0,001) його порушення у вигляді активації атерогенезу і ПОЛ та посилення синтезу АФЛ. При цьому ступінь активації ревматичним запаленням зазначених патологічних процесів перевершувала таку у хворих з неактивним ревматизмом у 4 рази, а у хворих з ІХС у 1,5 разів. Отже, ці результати свідчать про те, що головним фактором розвитку ІХС у хворих на ревматизм є хронічне аутоімунне запалення, особливо у фазі активності.
Зіставлення біохімічних ознак у хворих на ревматизм в поєднанні з ІХС в групах з різною активністю захворювання показало, що у хворих на активний ревматизм у порівнянні з хворими на неактивний ревматизм виявлені більш високі значення ЛП (а) –р<0,001, КА (р<0,01), ТБК-продуктів (р<0,001), а також більш низькі значення ХС ЛПВЩ (р<0,001) і SH/ТБК (р<0,001).
Незалежно від активності захворювання ревматизм викликає гіперпродукцію АФЛ. У хворих на ІХС збільшення синтезу АФЛ не спостерігалося (tˉ=0,3; р>0,05). Це підкреслює специфічність патогенного впливу АФЛ у хворих на ревматизм, що зв'язано з аутоімунным компонентом, характерним для ревматизму.
Характерним для активної фази ревматизму, сполученого з ІХС, з'явилася відсутність активації АОЗ (SH; t=1,9; р>0,05), унаслідок чого в них проявився в найвищому ступені (t=10,4; p<0,001) дисбаланс оксидантно-антиоксидантних механізмів (SH/ТБК). При цьому активація ревматизму майже в 5 разів підсилює прояв зазначеного дисбалансу ПОЛ.
Зіставлення середніх значень t-критерію (t) по усіх вивчених групах виявило, що в неактивній фазі ревматизму, сполученого з ІХС, зміни біохімічних показників були вірогідно значущими (t=2,3; p<0,05) і більш ніж у 2 рази (244,8 % перевищували такі у хворих на неактивний ревматизм без ІХС (t=0,67; р>0,05). В активній фазі ревматизму ці розходження різко зменшилися і склали 33,3 %. Це пов’язано з тим, що розвиток ІХС у хворих на ревматизм відбувається на тлі вираженої перебудови біохімічної рівноваги, що підтримується на досить високому рівні й у неактивній фазі хвороби. Тому активація процесу в них не викликає настільки вираженої динаміки порушень ліпідного обміну і ПОЛ, як це мало місце у хворих на ревматизм без ІХС.
Таким чином, проведені дослідження дозволили встановити, що активність ревматизму, різко підвищуючи атерогенний потенціал ліпідів крові, рівень АФЛ і активність ПОЛ, створює сприятливі передумови для розвитку ІХС, а у хворих на ревматизм, сполучений з ІХС, сприяє її прогресуванню.
Визначення прогностичної значущості клінічних і біохімічних показників виявило, що інформативними клінічними предикторами ІХС у хворих на ревматизм стали вік хворого ≥45 років, тривалість захворювання ≥ 15 років, недостатність мітрального клапана і наявність гіпертонічної хвороби (табл. 2).
Таблиця 2
Клінічні критерії прогнозу виникнення ІХС у хворих на ревматизм
|
Показники |
Значення показника |
Прогностичний коефіцієнт (ПК) |
Інформативність (J) |
|
Вік, років |
≤44 |
- 7,6 |
,65 |
|
≥45 |
+ 3,0 |
||
|
Характер поразки мітрального клапана |
НМК |
+5,0 |
,03 |
|
НМК+З |
- 7,2 |
||
|
Тривалість захворювання, років |
≤ 10 |
- 8,0 |
,82 |
|
11 – |
|||
|
≥ 15 |
+6,0 |
||
|
ОІМ в анамнезі |
є |
+ 4,0 |
,69 |
|
немає |
- 1,3 |
||
|
Наявність ГХ |
є |
+ 5,4 |
,08 |
|
немає |
- 1,8 |
||
|
ГХ або ГІМ |
є |
+6,6 |
,59 |
|
немає |
- 3,0 |
||
|
Стать |
чоловіча |
- 0,4 |
,04 |
|
жіноча |
+ 0,4 |
Примітка. Знак “+” вказує на те, що значення даної ознаки свідчить на користь розвитку ІХС; Знак “ –“ свідчить на користь відсутності розвитку ІХС.
Серед біохімічних показників на користь розвитку ІХС у хворих на активний ревматизм (табл. 3) свідчать високі рівні АФЛ ( >1,41 ум.од.), ЛП (а) >60,1 ммоль/л, ЗХС (>5,61 ммоль/л), ХС ЛПВЩ (>1,51 ммоль/л), ХС ЛПНЩ(≥3,21 ммоль/л), ХС ЛПДНЩ (≥1,01 ммоль/л), ТГ (≥2,01 ммоль/л), КА (>3,1 ум.од), ТБК (>20,1 ммоль/л), SH (>401 ммоль/л) і низькі значення SH/ТБК (≤ 30,0 ум.од).
Таблиця 3
Біохімічні критерії прогнозу розвитку ІХС у хворих на ревматизм.
|
Показник |
Значення показника |
ПК |
Інформатив ність |
Значення показника |
ПК |
Інформатив ність |
|
Активний ревматизм |
Неактивний ревматизм |
|||||
|
АФЛ, ум.од |
≤ 1,0 |
- 5,2 |
,15 |
≤ 0,99 |
+ 1,1 |
,05 |
|
,01 –,40 |
≥ 1,00 |
- 0,8 |
||||
|
ЛП (а), мг/дл |
≤ 60,0 |
- 0,8 |
,46 |
≤ 20,0 |
- 1,8 |
,25 |
|
≥ 60,1 |
+ 4,6 |
≥ 20,1 |
+ 1,2 |
|||
|
ЗХС, ммоль/л |
≤ 5,0 |
- 2,3 |
,91 |
≤ 5,0 |
- 4,0 |
,48 |
|
,1 –,60 |
- 1,1 |
≥5,1 |
+ 5,9 |
|||
|
ХС ЛПВЩ, ммоль/л |
≤ 1,50 |
- 1,6 |
,06 |
≤1,40 |
+0,4 |
,01 |
|
≥ 1,51 |
+ 6,0 |
≥ 1,41 |
-0,4 |
|||
|
ХС ЛПНЩ, ммоль/л |
≤ 3,20 |
- 3,0 |
,19 |
≤3,00 |
- 3,0 |
,25 |
|
≥ 3,21 |
+ 3,6 |
≥3,01 |
+6,0 |
|||
|
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л |
≤ 1,00 |
- 0,5 |
,25 |
≤0,70 |
- 1,1 |
,38 |
|
,71 –,90 |
||||||
|
≥1,01 |
+ 3,6 |
≥ 0,91 |
+ 3,2 |
|||
|
ТГ, ммоль/л |
≤ 2,00 |
- 0,8 |
,46 |
≤ 2,0 |
- 1,0 |
,36 |
|
≥ 2,01 |
+ 4,6 |
≥ 2,01 |
+ 3,2 |
|||
|
КА, ум.од. |
≤ 3,10 |
- 1,5 |
,38 |
≤ 3,00 |
- 0,8 |
,85 |
|
≥ 3,11 |
+ 2,3 |
≥ 3,1 |
+ 6,0 |
|||
|
ТБК, ммоль/л |
≤ 20,0 |
- 1,8 |
,45 |
≤ 10,0 |
- 2,6 |
,58 |
|
≥ 20,1 |
+ 2,4 |
≥ 10,1 |
+ 2,0 |
|||
|
SH, ммоль/л |
≤400 |
- 2,3 |
,67 |
≤ 400,0 |
+ 7,8 |
,19 |
|
-500 |
+ 0,8 |
≥ 401 |
- 2,6 |
|||
|
≥501 |
+ 4,6 |
|||||
|
SH/ТБК, ум.од |
≤30,0. |
+ 1,2 |
,35 |
≤ 30,0 |
+ 3,0 |
,71 |
|
≥ 30,1 |
- 2,6 |
|||||
|
≥30,1 |
- 2,3 |
≤ 0,99 |
+ 1,1 |
Зазначений перелік граничних значень показників підтверджує дані про те, що високий рівень аутоімуних процесів, ліпідних порушень і гіперактивність ПОЛ є факторами ризику ІХС у хворих на активний ревматизм.
У хворих на неактивний ревматизм біохімічними маркерами розвитку ІХС є (табл. 3): високі рівні ЛП (а) (≥20,1 ммоль/л), ЗХС (≥5,1 ммоль/л), ХС ЛПНЩ (≥3,01 ммоль/л), ХС ЛПДНЩ (≥0,91 ммоль/л), ТГ (≥2,01 ммоль/л), КА (≥3,1 ум.од), ТБК (≥10,1 ммоль/л), а також низькі значення SH (≤400 мкмоль/л) і SH/ТБК (≤30,0 ум.од).
Аналіз отриманих результатів дозволив розробити алгоритм прогнозу розвитку ІХС у хворих на ревматизм у залежності від фази його активності. При досягненні суми прогностичних коефіцієнтів +13 прогнозують розвиток ІХС із вірогідністю ≥95%, а при досягненні суми -13 із таким же рівнем вірогідності відхилюється можливість виникнення у хворого ІХС. Іспити алгоритмів на групі навчання виявили, що частота правильних прогнозів коливається в межах 77–%, невизначених прогнозів ––%, а помилкових прогнозів ––%. Низька частота помилок при використанні алгоритмів і високий рівень правильних відповідей дають підставу рекомендувати їх для практичного використання.
Розроблені алгоритми дозволяють не тільки прогнозувати розвиток ІХС, але й індивідуалізувати вибір профілактичних або терапевтичних засобів у конкретного хворого на ревматизм. При цьому, як випливає з прогностичних критеріїв, не усяке відхилення показника від норми має патогенетичне значення, а тільки при досягненні визначеного граничного його рівня виявляє несприятливу значущість. Тому лікарської корекції повинні піддаватися не всі біохімічні параметри, що виходять за нормативні межі, а лише ті, котрі мають несприятливий прогностичний знак.
На основі прогностичних алгоритмів була запропонована індивідуальна профілактика і терапія ІХС у хворих на ревматизм. При домінуванні серед патогенетичених механізмів ІХС аутоімунного компонента (збільшення АФЛ) у якості профілактичного або терапевтичного засобу призначають імуномодулюючі препарати, атерогенного механізму –статини та антиоксиданти.
Використання цього алгоритму дозволить підвищити ефективність профілактики і терапії ІХС у хворих на ревматизм, що і було головною метою даної роботи.
ВИСНОВКИ
1. Ревматичний процес неоднозначно впливає на розвиток та перебіг ІХС і супроводжується порушенням показників ліпідно-білкового обміну, а також посиленням активності окисних процесів.
. Наявність тривалого ревматичного анамнезу (більш 11 років), вік хворого (понад 44 років), активність запального процесу, а також наявність гіпертонічної хвороби в анамнезі підвищують ризик розвитку ІХС.
. Характер поразки мітрального клапана впливає на ризик розвитку коронарного атеросклерозу, ізольована недостатність його є прогностично несприятливою в плані розвитку ІХС.
. Виникнення ІХС у хворих на ревматизм супроводжується більш вираженими порушеннями ліпідного обміну (збільшення рівня ЛП (а), ЗХС, ТГ, ХС ЛПДНЩ, КА, а також збільшення дисбалансу оксидантно-антиоксидантних механізмів ПОЛ).
. Активність ревматизму збільшує ліпідно-метаболічні порушення, викликаючи збільшення у порівнянні з неактивною його фазою значень ЛП (а), ЗХС, ХС ЛПНЩ, КА, ТБК-продуктов, АФЛ і зниження ХС ЛПВЩ, SH-груп і SH/ТБК, що сприяє розвиткові атеротромбозу та ІХС.
. На підставі вивчення клінічних і патогенетичних особливостей перебігу ІХС у хворих на ревматизм розроблено принципи діагностики та профілактики ії розвитку, які дозволяють використовувати прогностичний підхід для виявлення і цілеспрямованої корекції патогенетично значущих факторів атерогенезу.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.
1. В комплексне обстеження хворих на ревматизм доцільно включати поряд з визначенням ліпідного спектра також дослідження в сироватці крові рівня ЛП (а), АФЛ і показників ПОЛ.
. У хворих на ревматизм доцільно визначення ризику розвитку ІХС за допомогою розробленого прогностичного алгоритму.
. При високому ризику розвитку ІХС показано використовувати розроблений алгоритм індивідуального вибору засобів профілактики і терапії ІХС, що включає прогностичні критерії та визначення на їхній основі ведучих патогенетичних механізмів захворювання.
. При домінуванні серед патогенетичних механізмів ІХС аутоімунного компонента (збільшення АФЛ) у якості профілактичного або терапевтичного засобу призначають імуномодулюючі препарати, атерогенного механізму –статини, антиоксиданти.
СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.
1. Волков В.І., Трипілка С.А., Запровальна О.Є. Особливості патогенезу та лікування ішемічної хвороби серця у пацієнтів з ревматизмом в неактивній фазі //Український терапевтичний журнал. –. –№ 1 - С.43-46. (Автор забезпечував підбір та обстеження хворих, виконував математичну обробку результатів, оформлював роботу).
2. Трипілка С.А. Клінічні фактори ризику атеросклерозу в хворих на ревматизм.// Медицина сьогодні і завтра. ––№1 –С.76-79. (Робота виконана самостійно).
. Волков В.І, Трипілка С.А., Запровальна О.Є, Єрахторіна Н.В. Патогенетичні механізми атеросклероза та ішемічної хвороби серця в паціентів з ревматизмом// Український ревматологічний журнал. –. –№3(9). –С.59-62. (Дисертант проводив підбір і аналіз літературних джерел, обстеження частини хворих, статистичну обробку отриманих результатів).
4. Волков В.І., Трипілка С.А., Серик С.А. Ліпідно-метаболічні фактори атерогенезу в хворих на ревматизм// Матеріали III Національного конгресу ревматологів України. –Дніпропетровськ, 2001. С. 11–. (Здобувач проводив клінічне обстеження, аналізував отримані дані, брав участь у формуванні висновків).
. Аболмасов А.М., Волков В.І., Серик С.А., Трипілка С.А. Обґрунтування доцільності корекції запальної активності при нестабільній стенокардії// Матеріали об'єднаного пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів і Асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії”/ За ред. В.М.Коваленка, Г.В. Дзяка, Г.В. Книшова, Л.Т. Малої, М.І. Лутая, В.З. Нетяженка, Г.С. Воронкова та ін. –К.: Моріон, 2001. С. 61. (Автор забезпечував підбір та обстеження частини хворих, виконував математичну обробку результатів, брав участь у формуванні висновків).
Анотація
Трипілка С.А. Особливості патогенезу і перебігу ішемічної хвороби серця у хворих на ревматизм. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. –Кардіологія. Харківський державний медичний університет. Харків, 2003.
У роботі розроблені принципи індивідуального підходу до проведення профілактики і терапії ішемічної хвороби серця (ІХС) при ревматизмі за результатами обстеження 120 хворих у віці від 21 до 65 років. Показана патогенетична роль у розвитку ІХС у хворих на ревматизм хронічного імунозапального процесу і його тривалості, що приводять до порушення ліпідно-білкового обміну атерогенного характеру (збільшення вмісту ЛП (а), ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, ХС ЛПДНЩ і зниження ХС ЛПВЩ), розвитку аутоімунных процесів (збільшення вмісту АФЛ), оксидативного стресу (збільшення вмісту активних форм кисню і зниження активності антиоксидантного захисту). Показано, що в активній фазі ревматизму відбувається вірогідне посилення порушень ліпідного обміну атерогенного характеру, збільшення синтезу АФЛ, ЛП (а), активація вільнорадикального окислення ліпідів, сприяючи прискореному розвиткові атеросклерозу та ІХС. Визначено прогностичну інформативність клініко-біохімічних показників і розроблений алгоритм прогнозу виникнення ІХС у хворих на ревматизм. На основі прогностичного підходу запропонований метод визначення в конкретного хворого ведучих патогенетичних механізмів ІХС, що дає можливість клініцисту проводити індивідуально спрямовану профілактику або патогенетичну терапію ІХС.
Ключові слова: ревматизм, ІХС, прогнозування, профілактика, терапія, ліпіди.
Аннотация
Триполка С.А. Особенности патогенеза и течения ишемической болезни сердца у больных ревматизмом. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. –Кардиология. Харьковский государственный медицинский университет. Харьков, 2003.
Диссертация посвящена изучению механизмов возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) у больных ревматизмом, роли липидно-белковых нарушений в атерогенезе и их связь с активностью ревматического воспаления.
В работе разработаны принципы индивидуального подхода к проведению профилактики и терапии ИБС при ревматизме на основе изучения ее клинических и патогенетических особенностей у данной категории больных.
В исследование включено 120 человек, среди них больных ревматизмом было 73 человека, из них у 39 он сочетался с ИБС. Возраст больных колебался от 21 до 65 лет. Больных с активной фазой ревматизма было 39, с неактивной –человека. Группу сравнения составили 26 пациентов с верифицированным диагнозом ІХС без ревматизма. В контрольную группу вошел 21 практически здоровый человек.
Больным, включенным в исследование, проводили физикальное обследование, общеклиническое исследование крови и мочи, биохимическое исследование крови (функциональные пробы печени, определение сахара крови и острофазовых показателей). Клинико-инструментальное обследование включало электрокардиографию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, эхокардиографию. Специальными для данной работы методами исследования явилось определение липидного спектра сыворотки крови, антител к фосфолипидам, содержания ЛП (а), продуктов ПОЛ.
Специфика клинических факторов риска ИБС у больных ревматизмом заключается в более раннем, чем в популяции, старте ИБС, значимой роли в патогенезе длительности заболевания ревматизмом и характера поражения митрального клапана.
Показана патогенетическая роль хронического иммуновоспалительного процесса и его длительности, приводящих к нарушению липидно-белкового обмена атерогенного характера (увеличение содержания ЛП (а), ОХС, ЛПНП, ТГ, ХС ЛПДНЩ и снижения ХС ЛПВЩ), развитию аутоиммунных процессов (увеличение содержания АФЛ), оксидативному стрессу (увеличение содержания активных форм кислорода и снижение активности антиоксидантной защиты). Показано, что в активной фазе ревматизма происходит достоверное усиление нарушений липидного обмена атерогенного характера, увеличение синтеза АФЛ, ЛП (а), активация свободнорадикального окисления липидов, способствуя ускоренному развитию атеросклероза и ИБС. Определена прогностическая информативность клинико-биохимических показателей и разработан алгоритм прогноза возникновения ИБС у больных ревматизмом. На основе прогностического подхода предложен метод определения у конкретного больного ведущих патогенетических механизмов ИБС, что дает возможность клиницисту проводить индивидуально направленную профилактику или патогенетическую терапию ИБС. При доминировании среди патогенетических механизмов ИБС аутоиммунного компонента (увеличение АФЛ) в качестве профилактического или терапевтического средства назначать иммуномодулирующие препараты, при доминировании атерогенного механизма –статины, антиоксиданты.
Ключевые слова: ревматизм, ИБС, прогнозирование, профилактика, терапия, липиды.
ANNOTATION
Tripolka S.A.
Peculiarity of ishaemic heart disease (IHD) pathogenesis and current in patients with rheumatism. –Manuscript.
Thesis for scientific degree of candidate of medicine by speciality 14.01.11 –cardiology. –Kharkov State Medical University, Kharkov, 2003.
The dissertation is devoted to the study of pathogenesis and current mechanisms of IHD and the role of lipid-methabolic and immunoinflammatory factors in the atherogenesis in patients with rheumatism.
Clinical data on 120 patients 21 to 65 years of age allow developing the principles of individual approach to prevention and therapy of IHD in patients with rheumatism. Atherogenic lipid-albumen methabolism disorders (increase in Lp(a), summary Ch, LDLP, TG, LVDLP and reduced level of LHLP), development of the autoimmune process (increase in AFL concentration, oxydative streses (increase in reactive oxygen species and low antioxydative protection) are caused by chronic immunoinflammation and its duration. The pathological role of these factors in the development of IHD in patients with rheumatism has been shown in these studies.
The active phase of rheumatism is characterized by real worsening of atherogenic lipid-albumen methabolism disorders, increase in AFL, Lp (a) synthesis, activation of free-radical lipid peroxydation. That promotes to accelerated development of atherosclerosis and IHD. The prognostic value of biochemo-clinical indices was defined and algorithm of IHD emergence in patients with rheumatism was developed. On the basis of prognostic approach the method of determine of main IHD pathogenesis mechanisms in concrete patients was proposed.
In consequence therapeutists will able to conduct prevention and pathogenetic therapy of IHD according to individual focus.
Key words: rheumatism, ishaemic heart disease, prognosis, prevention, therapy, lipids.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ скорочень
АОЗ –антиоксидантний захист
АФЛ –антифосфоліпідні антитіла
ЗХС –загальний холестерин
ІХС –ішемічна хвороба серця
ЛП (а) –ліпопротеїд (а)
ПОЛ –перекісне окіслення ліпідів
ТГ –тригліцериди
ХС ЛПВЩ –холестерин ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПДНЩ –холестерин ліпопротеїдів дуже низкої щільності
ХС ЛПНЩ –холестерин ліпопротеїдів низької щільності
Підписано до друку 16.09.03. Здано до друку 17.09.03.
Формат 145х215 (60х90/16)
Ум. друк. арк. 1, папір друк. офсет.
Тираж 100 прим. Зам. № 7
ТОВ ВКФ “Яна”
, м. Харків, пр. Леніна,38.
Тел: (0572) 140-666